Você lê o resumo de um artigo e encontra duas vezes o mesmo achado, com números diferentes. Primeiro vem a associação bruta. Depois vem a frase que aparece em quase toda a literatura de saúde: “após ajuste por idade e sexo, a associação se manteve”. O segundo número é sempre o que entra na conclusão, e quase nunca alguém explica o que foi feito entre um e outro.
O que foi feito tem nome: ajuste por confundimento. É a principal razão pela qual a epidemiologia usa modelos de regressão, e entender o que esse ajuste faz, e sobretudo o que ele não faz, muda a forma como se lê qualquer estudo observacional.
Este texto é sobre a decisão epidemiológica: quando ajustar, por quais variáveis, com qual modelo e até onde o resultado pode ser levado. A mecânica da regressão em si, como a reta é escolhida e o que é um coeficiente, está explicada no braço de estatística do laboratório, em como a regressão faz previsões.
O problema que o ajuste tenta resolver
Uma variável de confusão é um fator associado tanto à exposição quanto ao desfecho, sem estar no caminho causal entre os dois. Ela faz a associação observada parecer maior, menor ou até inexistente, como já discutimos em correlação não é causalidade.
Um exemplo didático, com números ilustrativos. Suponha que, num estudo transversal, pessoas que caminham regularmente tenham menos hipertensão que as sedentárias. A diferença bruta é grande. Só que quem caminha, nessa amostra, também é em média dez anos mais novo. A idade está associada ao hábito de caminhar e também à hipertensão, e nenhuma parte desse efeito da idade pertence à caminhada.
Há dois momentos para lidar com isso (1):
- No desenho do estudo. Randomização, restrição e emparelhamento resolvem o problema antes de ele existir.
- Na análise. Estratificação e regressão, quando o desenho não resolveu.
Em estudo observacional, que é a maior parte do que se publica em saúde, a segunda via costuma ser a única disponível.
O que o ajuste realmente faz
A tradução mais honesta de “ajustado por idade” não é “removemos o efeito da idade”. É esta:
O modelo compara pessoas que têm a mesma idade.
Dito de forma mais precisa, o coeficiente da caminhada passa a estimar a diferença de hipertensão associada a caminhar entre pessoas de mesma idade, em vez da diferença entre o grupo que caminha e o que não caminha como um todo.
Daí vem uma consequência prática que muita gente não espera: o ajuste só funciona para a variável que entrou no modelo, do jeito que ela entrou. Ajustar por “idade” tratada como uma reta supõe que cada ano a mais pesa igual dos 20 aos 80. Se o efeito real da idade for curvo, sobra confundimento dentro do modelo “ajustado”. É por isso que idade costuma entrar em faixas ou com termos não lineares, e não por capricho estatístico.
Bruto e ajustado: o que a diferença entre os dois conta
Os dois números têm leitura própria, e a distância entre eles também:
| O que acontece | Leitura mais provável |
|---|---|
| O ajustado fica bem menor que o bruto | Boa parte da associação bruta vinha do confundidor |
| O ajustado é parecido com o bruto | O confundidor medido explicava pouco |
| O ajustado é maior que o bruto | O confundidor estava mascarando o efeito, o que é comum e não é erro |
| O ajustado muda de direção | Sinal de alerta: olhar o desenho antes da conclusão |
Um ponto que se perde com frequência: num modelo com várias variáveis, só o coeficiente da exposição principal foi pensado para ser interpretado. Os coeficientes das variáveis de ajuste estão ali para limpar a estimativa de interesse, e lê-los como se cada um fosse um achado do estudo é um erro conhecido na literatura, porque cada um deles exigiria o seu próprio conjunto de confundidores.
Qual modelo para qual desfecho
A escolha começa pelo tipo de desfecho, não pela preferência do software. Em epidemiologia, os quatro casos mais comuns são estes:
| Desfecho | Modelo | O que ele estima |
|---|---|---|
| Número contínuo (pressão, IMC, escore) | Regressão linear | Diferença de médias ajustada |
| Sim ou não, em estudo de caso-controle | Regressão logística | Razão de chances (OR) |
| Sim ou não, com desfecho frequente | Poisson com variância robusta ou log-binomial | Razão de prevalência ou de risco |
| Tempo até o evento, com perdas de seguimento | Regressão de Cox | Razão de riscos (HR) |
A linha do meio é a que mais causa problema no Brasil, e vale o parágrafo. Em estudo transversal, a medida natural é a prevalência, e a medida de associação correspondente é a razão de prevalência. Só que o reflexo da maioria é rodar regressão logística, que devolve razão de chances. Quando o desfecho é comum, a razão de chances se afasta bastante da razão de prevalência e exagera a associação (2). Um estudo clássico com dados de Pelotas comparou as alternativas e mostrou que regressão de Poisson com variância robusta e regressão log-binomial estimam corretamente a razão de prevalência, sendo as opções indicadas nesses casos (2).
Para desfecho raro, a diferença entre as duas medidas é pequena e a logística continua adequada. O problema aparece justamente nos desfechos que mais interessam à saúde pública, que são os frequentes. Quando o estudo acompanha pessoas no tempo e mede casos novos, o terreno passa a ser o da incidência, e a escolha entre Poisson e Cox depende de haver ou não perdas de seguimento.
Quatro coisas que o ajuste não resolve
Este é o ponto mais importante do texto, porque o modelo ajustado costuma ser lido com uma confiança que ele não sustenta.
1. Confundidor que você não mediu. O ajuste só alcança variáveis que estão na planilha. Renda, acesso a serviços, apoio familiar e gravidade prévia da doença quase nunca estão medidos com precisão, e tudo o que ficou de fora continua no resultado. Nenhuma quantidade de variáveis de ajuste compensa a ausência da que importava.
2. Ajustar por um mediador. Se a variável está no caminho causal entre exposição e desfecho, ajustar por ela apaga parte do efeito que você queria medir. Atividade física reduz hipertensão em parte por reduzir o peso corporal; ajustar por peso faz o efeito da atividade física encolher, e o resultado não é mais limpo, é mais errado. A literatura chama isso de viés de sobreajuste, e ele é diferente de confundimento e de viés de seleção na estrutura causal que o produz (3).
3. Ajustar por um colisor. Quando uma variável é consequência tanto da exposição quanto do desfecho, controlar por ela cria associação onde não havia (4). É o caso menos intuitivo dos três e o motivo pelo qual a lista de variáveis de ajuste não pode ser montada por tentativa.
4. A ordem no tempo. Em estudo transversal, exposição e desfecho são medidos no mesmo momento. Nenhum ajuste informa qual veio primeiro, e a temporalidade é o único critério causal considerado obrigatório.
Como escolher as variáveis de ajuste
Três orientações que valem para qualquer protocolo:
Decida antes de ver o resultado. A lista de variáveis de ajuste faz parte do plano de análise e se justifica pelo que se sabe do problema, não pelo que melhora o número.
Desenhe o diagrama causal. Um diagrama acíclico dirigido (DAG) explicita o que você está supondo sobre quem causa quem, e é ele que distingue confundidor, mediador e colisor antes de qualquer modelo rodar (4). Quando o diagrama completo não está disponível, um critério prático e defensável é controlar por toda variável que seja causa da exposição, do desfecho ou de ambos, excluindo as que você sabe serem variáveis instrumentais (5).
Não use seleção automática por valor de p. Procedimentos de entrada e saída de variáveis conforme a significância escolhem o modelo que melhor acompanha aquela amostra, e não o que corrige confundimento. Confundidor é um conceito causal, e o valor de p não sabe nada sobre causa.
Um checklist para ler o próximo artigo
- O resumo mostra a estimativa bruta e a ajustada, ou só a que convém?
- A lista de variáveis de ajuste está declarada, e ela foi definida antes da análise?
- O modelo combina com o desfecho? Em transversal com desfecho comum, apareceu razão de prevalência ou razão de chances?
- Alguma variável de ajuste é, na verdade, um mediador ou um colisor?
- Qual confundidor plausível não foi medido? Os autores reconhecem isso na discussão?
- A conclusão fala em associação ou já fala em causa, e o desenho do estudo sustenta isso? Ser explícito sobre o objetivo causal de um estudo reduz ambiguidade na pergunta e exagero na interpretação (6).
Se as respostas forem boas, o modelo ajustado é uma ferramenta poderosa. É com ele que se consegue separar o efeito de uma exposição do efeito da idade, do sexo e de tudo o mais que anda junto na vida real, e é por isso que ele está em praticamente todo artigo de epidemiologia.
O que o ajuste não dá, em nenhuma circunstância, é licença para trocar “associado a” por “causa”.
Perguntas frequentes
O que significa “ajustado por idade e sexo”?
Significa que a associação relatada foi estimada comparando pessoas de mesma idade e mesmo sexo, de modo que a diferença observada não venha de o grupo exposto ser mais velho ou ter outra composição por sexo. O ajuste é feito por um modelo de regressão que inclui essas variáveis.
Por que o valor ajustado é diferente do bruto?
Porque o valor bruto mistura o efeito da exposição com o de tudo que está associado a ela e ao desfecho. Ao incluir o confundidor no modelo, essa parte sai da estimativa. Se os dois valores forem muito parecidos, as variáveis incluídas explicavam pouco da associação.
Quantas variáveis devo colocar no modelo?
Não existe número fixo, e colocar mais não é melhor. Cada variável deve ter uma justificativa causal, e incluir mediadores ou colisores piora a estimativa em vez de melhorá-la. Amostras pequenas também limitam quantos parâmetros o modelo consegue estimar com estabilidade.
Posso usar regressão logística em estudo transversal?
Pode, mas o resultado é uma razão de chances, e não uma razão de prevalência. Quando o desfecho é frequente, as duas se afastam bastante e a razão de chances exagera a associação. Nesses casos, Poisson com variância robusta ou log-binomial são as opções indicadas (2).
Ajustar por confundimento prova causalidade?
Não. O ajuste corrige apenas o confundimento pelas variáveis medidas e incluídas corretamente. Confundidor não medido, ordem temporal indefinida e viés de seleção continuam de pé, e nenhum deles é resolvido pelo modelo.
Referências
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Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. ISBN: 978-0-7817-5564-1.
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Barros AJD, Hirakata VN. Alternatives for logistic regression in cross-sectional studies: an empirical comparison of models that directly estimate the prevalence ratio. BMC Med Res Methodol. 2003;3:21. DOI: 10.1186/1471-2288-3-21.
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Schisterman EF, Cole SR, Platt RW. Overadjustment bias and unnecessary adjustment in epidemiologic studies. Epidemiology. 2009;20(4):488-95. DOI: 10.1097/EDE.0b013e3181a819a1.
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Greenland S, Pearl J, Robins JM. Causal diagrams for epidemiologic research. Epidemiology. 1999;10(1):37-48. DOI: 10.1097/00001648-199901000-00008.
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VanderWeele TJ. Principles of confounder selection. Eur J Epidemiol. 2019;34(3):211-9. DOI: 10.1007/s10654-019-00494-6.
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Hernán MA. The C-word: scientific euphemisms do not improve causal inference from observational data. Am J Public Health. 2018;108(5):616-9. DOI: 10.2105/AJPH.2018.304337.
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